胃癌研究与进展问答

TCGA提出的胃癌四种分子亚型是什么？各有什么特点？

1. EBV阳性型：

   特点：约占胃癌的9%，EB病毒在癌细胞中呈阳性，伴随较高频率的PIK3CA基因突变和DNA极度超甲基化，以及JAK2、CD274（也称PD-L1）和PDCD1LG2（也称PD-L2）基因扩增。

2. 微卫星不稳定型（MSI）：

   特点：约占胃癌的4%~22%（不同研究数据有所差异），由一种或几种DNA错配修复（MMR）基因突变引起，表现出高度的微卫星不稳定性。常有HER2和PIK3CA等的高频突变。

3. 基因组稳定型：

   特点：约占胃癌的20%，组织学变异弥漫且丰富，与组织学弥漫型关系密切，富含有CDH1、ARID1A和RHOA体细胞基因组突变。

4. 染色体不稳定型（CIN）：

   特点：约占胃癌的近一半，表现为显著异倍体性及受体酪氨酸激酶的局部扩增，TP53突变率高。

胃癌的"亚细胞异质性"是什么？对治疗有什么影响？

胃癌的"亚细胞异质性"是指胃癌肿瘤内部在遗传、表观遗传以及生物学行为上存在的多样性，这种多样性可以发生在基因水平（如不同的突变类型或突变负荷）、蛋白质表达水平或细胞信号通路上。简单来说，就是同一胃癌肿瘤中可以存在很多不同的基因型或亚型的细胞。

1.影响治疗效果

• 原发性耐药：某些癌细胞天生就对特定疗法不敏感，导致治疗效果不佳。
• 获得性耐药：在治疗过程中，药物压力可能选择出具有抗药性的亚群细胞，这些细胞随后增殖并成为主导群体，导致肿瘤对治疗的敏感性降低。
• 复发风险增加：治疗可能导致一部分癌细胞死亡，但残留的耐药细胞可能会在治疗结束后重新生长，导致癌症复发。

2.影响预后

• 较差的预后：高度异质性的肿瘤往往与较差的预后相关联，因为它们更有可能发展出对抗疗法的机制。
• 远处转移风险增加：异质性高的肿瘤可能包含具有更高侵袭性和迁移能力的细胞，从而增加了远处转移的风险。

胃癌微环境中的主要免疫细胞组成是什么？它们在胃癌进展中扮演什么角色？

1. T细胞具有高度异质性，是肿瘤免疫的执行者，直接行使肿瘤杀伤功能。
2. 巨噬细胞可以被肿瘤相关信号激活并分化为不同的极化状态。
3. 髓源性抑制细胞（MDSCs）是一群具有免疫抑制功能的异质性细胞群体，它们在胃癌微环境中可以抑制T细胞的活化和增殖。
4. 自然杀伤细胞（NK细胞）是具有抗肿瘤、抗病毒和抗菌活性的天然免疫细胞,可以直接杀伤肿瘤细胞，并且不受MHC限制。
5. 中性粒细胞是先天免疫的重要组成部分，可以分泌细胞因子和趋化因子等参与免疫反应。

目前胃癌免疫治疗的临床研究有哪些突破性进展？

胃癌免疫治疗的临床研究在近年来取得了多项突破性进展。主要包括：

1. 免疫检查点抑制剂的应用：如PD-1抑制剂在胃癌治疗中显示出显著疗效，提高了患者的生存率。
2. CAR T细胞疗法的探索：针对HER2等抗原的CAR T细胞疗法已进入临床前阶段，展现出强大的抗肿瘤能力。
3. 肿瘤疫苗的研发：如G17DT等疫苗在临床试验中表现出对胃癌生长和转移的抑制作用。

CAR-T细胞治疗在胃癌中的应用前景如何？面临哪些挑战？

应用前景：

1. 个体化治疗：CAR-T细胞疗法可以针对特定抗原定制，为患者提供个体化治疗方案。
2. 疗效显著：在某些临床试验中，CAR-T细胞疗法已显示出对胃癌的抗肿瘤活性。

面临的挑战：

1. 实体瘤微环境的复杂性影响疗效。
2. CAR-T细胞在体内扩增时间有限。
3. 需探索最佳给药途径和时机。

胃癌中的驱动基因突变与潜在靶向治疗靶点有哪些？

1. HER2（ERBB2）扩增或过表达：

   潜在靶向治疗：曲妥珠单抗（Trastuzumab，赫赛汀）是首个被批准用于HER2阳性胃癌的靶向药物，通常与化疗联合使用。

2. EGFR（表皮生长因子受体）突变或过表达：

   潜在靶向治疗：西妥昔单抗（Cetuximab）和帕尼单抗（Panitumumab）等EGFR抑制剂可能对部分胃癌患者有效。

3. MET扩增或过表达：

   潜在靶向治疗：克唑替尼（Crizotinib）和其他MET抑制剂正在研究中，可能对MET驱动的胃癌患者有益。

4. FGFR2（成纤维细胞生长因子受体2）扩增或突变：

   潜在靶向治疗：FGFR抑制剂如厄达替尼（Erdafitinib）和佩米替尼（Pemigatinib）正在临床试验中评估其疗效。

5. PIK3CA突变：

   潜在靶向治疗：PI3K抑制剂如阿培利司（Alpelisib）可能对携带PIK3CA突变的胃癌患者有效。

胃癌耐药机制研究的最新进展是什么？如何克服耐药？

进展：

1. 基因突变与信号通路异常：胃癌耐药与基因突变（如TP53、KRAS、PIK3CA等）和信号通路（如PI3K/AKT/mTOR、MAPK、Wnt/β-catenin）的异常激活改变导致肿瘤细胞对化疗、靶向治疗或免疫治疗的敏感性降低。
2. 肿瘤微环境（TME）：肿瘤微环境中的免疫抑制细胞（如Tregs、MDSCs）和细胞因子（如TGF-β、IL-10）促进耐药性。
3. 表观遗传调控：DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA（如miRNA、lncRNA）的异常表达通过调控基因表达参与耐药。
4. 药物外排泵：ABC转运蛋白（如ABCB1、ABCC1）过度表达，导致化疗药物被主动排出细胞，降低药物浓度。

克服耐药的策略：

1. 联合治疗：通过化疗、靶向治疗和免疫治疗的联合使用，抑制多重耐药机制。
2. 靶向耐药相关通路：开发针对PI3K/AKT/mTOR、MET或FGFR等通路的新型抑制剂。
3. 调节肿瘤微环境：通过免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）或靶向TME的疗法（如抗血管生成药物）增强抗肿瘤免疫。
4. 表观遗传药物：使用DNA甲基转移酶抑制剂或组蛋白去乙酰化酶抑制剂逆转耐药。
5. 纳米药物递送系统：开发纳米载体提高药物靶向性，减少药物外排。

免疫检查点抑制剂在胃癌治疗中的应用现状如何？

免疫检查点抑制剂的免疫治疗在胃癌中发展迅速。使用阳性评分法评估 PD-L1 的表达，并联合IHC和PCR评估微卫星状态，以及通过基因测序检测高突变负荷。由于EBV相关胃癌是免疫治疗可能获益的人群，因此推荐进行EBER原位杂交进行诊断。拟针对 Claudin18.2 开展靶向治疗之前，建议IHC检测 Claudin 18.2 的表达情况。此外，对于部分患者，建议进行二代测序（NGS）以指导治疗。

人工智能和机器学习如何应用于胃癌的精准诊疗？

首先，AI和ML能够通过对大量临床数据的分析，识别出胃癌的早期标志物，从而实现早期诊断。其次，这些技术可以分析患者的基因组、蛋白质组和代谢组数据，帮助医生制定个性化的治疗方案。此外，AI和ML还能预测患者对特定治疗的反应，优化治疗策略，提高治疗效果。

在图像分析方面，AI技术能够辅助医生更准确地解读胃镜和CT扫描结果，提高诊断的准确性。同时，ML算法可以通过学习历史病例，预测胃癌的发展趋势和患者的生存期，为临床决策提供支持。

总之，AI和ML的应用能够显著提升胃癌诊疗的精准度和效率，为患者提供更加个性化的医疗服务，同时也为胃癌研究提供了新的视角和工具。